2023年2月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，《自然》子刊Nature Medicine公布了一项关于T-VEC溶瘤病毒的2期临床试验结果：37名接受化疗和数次T-VEC注射的三阴性乳腺癌患者中，有45.9%的患者在完成治疗时未在其肿瘤内观察到活的癌细胞，有89%的患者在2年后无疾病复发。

 

T-VEC是首个经FDA批准用于局部注射治疗黑色素瘤的溶瘤病毒疗法，由安进研发，其在黑色素瘤的治疗中已经展现出了良好的疗效和安全性。科学家们在既往试验发现，当三阴性乳腺癌（TNBC）患者肿瘤内含有较多浸润的淋巴细胞时，患者对于化疗这一辅助手段的应答率会提升，而溶瘤病毒恰好具有招募免疫细胞至肿瘤的能力。基于以上的考虑，研究人员便尝试将而这一溶瘤病毒的适应症拓展至TNBC领域。

乳腺癌可根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体-2（HER-2）是否阳性分为三大类:激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。其中三阴性乳腺癌的特征是这三大受体均为阴性，因此缺乏有效的治疗药物。

 

TNBC大概占所有乳腺癌人群的10-15%，具有较强的侵袭性和广泛的异质性，复发率极高，约46%的TNBC患者会发生远处转移，且前3年内复发率最大，是预后最差的乳腺癌亚型，有“乳腺癌之王”的称号。

传统的治疗TNBC的手段有限，且可能造成较为严重的副作用。近几年，抗体及抗体偶联物已经在TNBC领域取得了阶段性突破，同时CAR-T、CAR-NK、ADC、溶瘤病毒等创新疗法均进军了TNBC领域，且也取得了令人振奋的成果。

1.CAR-T疗法

目前，针对三阴性乳腺癌的CAR-T疗法有两个靶点比较热门——ROR1、MUC1。

（1）ROR1是受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族成员之一，是一种I型跨膜蛋白。它在多种实体瘤和血液瘤中高度差异化表达，而在成人健康组织中不表达或低表达，是一个具有广谱抗癌潜力的靶点。有研究显示，乳腺癌中高水平的ROR1表达与预后不良有关。

Jennifer Specht博士团队利用ROR1 CAR-T疗法治疗晚期TNBC患者，经治疗的患者生存期得到延长，其中一个患者在第一次回输后病情稳定，第二次回输后部分应答持续了14周。

（2）MUC1（CD227)是粘蛋白家族（Mucins）的一员，一种I型跨膜糖蛋白。相对于正常的MUC1糖蛋白，肿瘤相关的MUC1没有糖基化。据研究，有90%的乳腺癌患者中，MUC1过表达且糖基化异常。

 

2022年11月基因编辑公司Cellectis公布了其基于TALEN基因编辑的“多装甲”同种异体MUC-1 CAR-T细胞的临床前数据，结果表明这一候选疗法能够有效控制三阴性乳腺癌肿瘤的生长。

2.NK/CAR-NK疗法

NK细胞联合细胞因子、限制性免疫检查点、化疗放疗等方法治疗TNBC已有报道，且研究结果表明联合疗法能够有效增加NK细胞对肿瘤的杀伤力。在乳腺癌细胞系衍生异种移植物（CLDX）和患者衍生异种移植物（PDX）小鼠模型中，EGFR-CAR-NK-92细胞给药能够使TNBC消退。

2022年12月，Therabest和Glycotope签署了一项协议，推动iPSC-NK疗法TB-100与抗体偶联细胞因子GT-00A x IL15联合用于TNBC的临床开发。结合这两个技术能够提高TB-100的活性、持久性。

另一项此前公布的靶向组织因子（TF）的CAR-NK疗法的临床前数据显示：TF CAR-NK细胞能够显著抑制肿瘤的生长，具有治疗TNBC的潜力。

3.ADC疗法

全球首个Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗在2022年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

 

而此前这款ADC已于美国获批，当时FDA批准其上市是基于一项纳入108名转移性TNBC患者的临床试验结果：Trodelvy的客观缓解率（ORR） 为33.3%，缓解的中位持续时间为7.7个月。延长了患者的无进展生存期，为TNBC患者提供新的治疗选择。

T-DXd是一款HER2 ADC，其公布在2022年ASCO的在HER2低表达乳腺癌中的3期临床试验数据显示：T-DXd治疗患者中位PFS为10.1个月，化疗组为5.4个月，填补了HER2低表达乳腺癌的治疗空白。同时，这一积极结果也让三阴性乳腺癌患者多了一线希望，或许在将来这可以成为TNBC的重要治疗方式。

NBE-002是一款靶向ROR1的ADC，通过人源化抗体与蒽环类药物PNU-159682在预先设定的药物抗体比（DAR）下通过sortasea介导的位点特异性转肽反应进行酶结合而产生的。目前其正在进行1/2期临床试验，以评估治疗晚期实体瘤，尤其治疗是TNBC患者的安全性和耐受性。

 

总结

除此之外，针对TNBC的多种创新治疗方法还在进一步探索中。总而言之，随着医疗技术的不断进步，即使是“乳腺癌之王”的TNBC也会有越来越多的治疗选择，预后效果也在稳步提升。任何一个微小的进步，都是人类抗癌事业的一大步！

参考资料：

1.https://www.biospace.com

2.各企业官网

3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/165094907

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