2023年2月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Galapagos在第5届欧洲CAR - T细胞会议上公布了其CAR-T细胞疗法GLPG5201治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的1/2期临床数据。
据悉，GLPG5201是一款可在医院等护理点即时生产的第二代CD19 CAR-T细胞产品。该项1/2期试验EUPLAGIA-1旨在评估GLPG5201治疗R/R CLL和小淋巴细胞淋巴瘤（R/R SLL）以及伴有/不伴有Richter's转化(RT)患者的安全性、有效性和可行性。此项研究共纳入了7名R/R CLL患者（包含4名RT患者），在两个剂量水平下（DL1 n = 4；DL2 n=3)接受GLPG5201治疗，平均vein-to-vein时间为7天，研究数据显示：
7名符合疗效分析条件的患者的初步结果表明，将患者vein-to-vein时间缩短至7天是可行的，并表现出强烈且一致的体内CAR-T扩增水平；
初步疗效结果显示客观缓解率(ORR)达100%，完全缓解率(CR )为86%且所有RT患者均达到CR，反应持续时间长达7.9个月。目前随访仍在进行中，1例患者(DL1)出现进展，以及CD19阴性复发，经确认为Richter's转化；
在两个剂量水平下，患者未出现高于2级的细胞因子释放综合征(CRS )、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及剂量限制性毒性（DLT），且大多数≥3级不良事件为血液学不良事件；在DL2中报告了一例严重不良事件，但该事件在7天后得到解决。
在未来的3-5年内，自体细胞疗法依然会是满足患者治疗需求的主要手段。对于自体细胞疗法来说，缩短vein-to-vein的时间周期和降低成本是提高可及性的关键，而GLPG5201这种新的护理点供应模式克服了将患者的采样细胞运送到制造现场然后再运送回输患者的时间、成本和物流的限制；同时GLPG5201在CLL患者中显示出的积极初始数据，或将为CLL乃至血液癌症患者带来新的契机。
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Galapagos此前一直专注于小分子创新药物，疾病领域也一直聚焦在炎症、纤维化和肾脏疾病，从未涉足肿瘤。或许是看到肿瘤领域和免疫领域巨大的市场潜力，Galapagos自新高层Stoffels上任后又重新改变了管线布局策略。在2022年6月，Galapagos收购CellPoint和AboundBio两公司，通过此次收购，加速推动了Galapagos进入细胞疗法领域，扩展其产品矩阵以及研发能力。
CellPoint：致力于开发可负担的、快速交付型CAR-T疗法。2021年CellPoint与Lonza建立了战略合作，利用Lonza的定点护理(POC) Cocoon®细胞治疗生产平台和CellPoint的xCellit平台快速开发了多种 T 细胞疗法，将患者的vein-to-vein时间缩短至 5-7天。
▲图片来源：CellPoint
Abound Bio：致力于提供各式大小、高多样性的新型抗体，已经建立了多种类型庞大的Fab、scFv、VH结构域的抗体库，并将其转化为包括 IgG、多特异性、CAR、融合蛋白和ADC等多种用途。此前Abound Bio已经与Vor Biopharma、宇繁生物等多家CAR-T治疗公司建立了合作。
血液瘤仍有大量空白待填补
CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫治疗的主要手段之一，其在血液肿瘤中大放异彩，显示出了惊艳的治疗效果。截至目前为止，全球范围内已经有8款CAR-T疗法获批。但从已上市情况来看，CAR-T在治疗血液肿瘤仍存在一些局限性，目前获批的还只有CD19和BCMA两种靶点的产品且适应症较为集中，覆盖患者基数有限。
▲ 国内外获批上市的8款CAR-T
可以看到，目前CAR-T在治疗骨髓瘤以及淋巴瘤应用居多，已经较为成熟。但在白血病领域，适应症也主要集中在ALL上，而诸如CLL等类型的白血病由于其复杂的生物学及失调的免疫系统，使得开发能够达成深度缓解的T细胞疗法极具挑战性，其相关细胞疗法的进展相对较慢，且目前针对CLL的相关临床研究也相对较少，仍有巨大临床需求。
1 .百时美施贵宝（BMS）：Breyanzi
Breyanzi是一种靶向CD19抗原的自体CAR-T细胞疗法，具有明确的组成和4-1BB共刺激域。该疗法于2021年2月获FDA批准，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。这款疗法的独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。4-1BB信号结构域则增强了CAR-T细胞的扩增和持久性。
2023年1月27日，BMS公布了Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/SLL临床1/2期试验的顶线结果。分析显示试验达成主要终点，与历史对照组相比，接受Breyanzi疗法患者的完全缓解率显著改善。且没有观察到新的安全性问题。
2.Mustang Bio：MB-106
MB-106是一种全人、第三代、CD20靶向CAR-T细胞疗法，含有4-1BB和CD28共刺激结构域、改良的IgG1间隔区消除了FcR结合，由Mustang Bio与美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutch）合作开发，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和CLL。
根据2022年4月Mustang Bio公布的1/2期的中期数据中显示，在所有患者（n=25）中具有显示出良好的疗效和安全性，总缓解率（ORR）达96%，完全缓解率（CR）为72%。且在多种血液系统恶性肿瘤，包括滤泡性淋巴瘤（FL）、CLL、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）均观察到了持久的缓解，患者未出现3级或4级CRS以及ICANS。
尽管目前治疗CLL的CAR-T疗法大多还处于早期研发阶段，但从以上进展较快的三家企业的临床积极数据来看，CAR-T在治疗CLL已经显示出了不俗的疗效与安全性，这也代表着CAR-T治疗在CLL/SLL上的巨大治疗潜力，期待未来进一步的亮眼表现。
结语
不可否认，近年来CAR-T已在治疗多种血液肿瘤上取得了显著成果，但其适应症仍然比较集中，目前在针对CLL、AML、HL等研究仍处于起步阶段，仅有小部分进入临床，还仍然有大量的空白需要去突破和创新。在当下适应症靶点扎推的现状下，这对于药企来说，也或将是另一种机遇；同时，我们也有理由相信，在万病皆可CAR-T的时代，这一疗法在终将覆盖更多“难治性”肿瘤，惠及更多患者。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/galapagos-presented-encouraging-initial-safety-and-efficacy-data-at-2023-ebmt-eha-for-point-of-care-manufactured-car-t-candidate-glpg5201-in-rrcll/
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