2021年4月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--在去年新冠疫情爆发后，核酸药物mRNA疫苗的快速研发以及高有效率，使得核酸药物领域崭露头角，被人们关注。国内外资本瞄准其庞大的市场空间及发展潜力，纷纷布局，核酸药物的研发成为全球炙手可热的领域。
而美国在这一领域的研究早已步入快速商业化，全球已经有多款核酸药物获批上市，例如诺华、默沙东、辉瑞、赛诺菲等多家制药巨头在该领域进行了重要的布局。
但是除了mRNA，你还了解那些核酸药物呢？
2021核酸药物开发论坛即将于2021年5月7日-8日在南京拉开序幕，迎接“超级药物新时代”！
关于核酸药物
核酸由基本单位核苷酸组成，分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA是储存、复制和传递遗传信息的主要物质基础，RNA在蛋白质合成过程中起着重要作用。而蛋白质则是生命的物质基础，是生命活动的主要承担者。
▲ 由DNA到RNA再到蛋白质的合成过程（图片来源：bing）
核酸类药物则是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，能够直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病的作用。核酸药物其本质是从转录水平进行基因沉默或激活治疗。
核酸药物最大的优点是只需改变排列核酸的碱基序列，就可以研发不同的药物。与传统蛋白水平发挥作用的药物相比，其开发过程简单、高效、生物特异性强；与基因组DNA水平的治疗相比，核酸药物没有基因整合的风险，在治疗时间节点上也比较灵活，在不需要治疗的时候可以停止用药。
核酸药物的分类和研究进展
1.ASO（反义核酸）
ASO与靶mRNA精准互补，降解mRNA，从而阻断其翻译。目前全球有8款ASO药物获批上市，有超过50个ASO药物处于临床研究阶段。已批准ASO药物中有5个为Ionis研发，2个由Sarepta研发，1个由日本Nippon Shinyaku公司研发。
上市的8款ASO药品：
-
Vitravene (Fomivirsen)：1998年上市，由Ionis和Novartis共同研发。主要用于治疗艾滋病患者并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。后来因为巨细胞病毒病例数量急剧下降而退市。
-
Kynamro (Mipomersen)：2013年2月在美国上市，由Ionis研发。用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)。
-
Exondys 51 (Eteplirsen)：2016年9月19日在美国上市，由Sarepta研发。用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)。
-
Spinraza (Nusinersen)：2016年12月23日在美国上市，2017年6月1日在欧洲上市。由Ionis研发。用于治疗儿童和成人脊髓性肌萎缩症(SMA)。
-
Tegsedi (inotersen)：2018年10月在美国上市，由Ionis研发。用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）患者的多发性神经病病（polyneuropathy）。
-
Volanesorsen（Waylivra）：2019年5月3日在欧洲上市，由Ionis研发。用于辅助治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。
-
Vyondy 53（Golodirsen）：2019年12月12日在美国上市，由Sarepta研发。用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。
-
Viltolarsen（VILTEPSO）：2020年8月在美国上市，由日本Nippon Shinyaku研发。用于治疗可接受外显子53跳跃疗法的杜氏肌营养不良（DMD）。
2.mRNA（信使RNA）疗法
外源导入mRNA来纠正基因表达缺陷或异常，或将表达抗原蛋白的mRNA制成疫苗。mRNA成本低、表达蛋白快，且没有基因整合风险。
（图片来源：参考资料1）
mRNA疗法的优势：
-
一旦靶点确定，mRNA药物的发现和设计几乎是程序化的；
-
一个mRNA药物可以同时表达多种蛋白，为多价疫苗以及多蛋白联合用药提供了独特的便利性；
-
mRNA药物理论上可以覆盖包括单抗、细胞治疗、基因编辑在内的所有当前最热门的新技术。
mRNA的体内递送系统是目前最大的技术瓶颈，相较于分子量较小的siRNA和ASO等核酸药物，mRNA的递送难度更大，更具挑战性。
自新冠疫情以来，mRNA疗法从此成为热度不断的领域，尤其是mRNA疫苗。mRNA已成为近年来最具前景的前沿研究领域，mRNA疫苗和药物的相关研究正被快速推进，目前已有60余种mRNA制剂进入临床阶段。有两款mRNA新冠疫苗上市，分别是美国Moderna公司研发的mRNA-1272和德国BioNTech公司及辉瑞研发的BNT162b2。
3.siRNA（小干扰RNA）
siRNA又称短干扰RNA或者沉默RNA，其作用机制是外源性双链RNA被Dicer酶剪切成siRNA（或者直接导入合成的siRNA），与细胞质中的AGO蛋白结合成沉默复合体（RISC），siRNA解旋，其正义链被剪切降解，而结合反义链的RISC被活化，特异性结合靶mRNA并将其切断，引发靶mRNA特异性降解，阻碍特定基因的翻译并抑制基因表达，达到治疗疾病的效果。
siRNA是带负电荷的生物活性大分子，不具备靶向能力，穿透能力差，不稳定。iRNA的递送系统是制约siRNA药物发展的最关键因素。
▲siRNA作用机制 （图片来源：参考资料1）
siRNA药物目前已有4款上市：
-
Onpattro（patisiran）：2018年8月10日在美国上市，2018年8月27日在欧洲上市。用于治疗遗传性淀粉样变性成人患者第1阶段或第22阶段多发性神经病。
-
Givlaari（givosiran）：2019年11月20日在美国上市。用于治疗年龄在12岁及以上的青少年及成年人急性肝卟啉症（AHP）。
-
Lumasiran（Oxlumo）：2020年11月24日美国上市，2020年11月19日在欧洲上市。用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）.
-
Inclisiran（Leqvio）：2020年12月11日在欧洲上市，用于治疗高胆固醇血症及混合性血脂异常。
4.miRNA（微小RNA）
miRNA与靶mRNA互补配对，降解mRNA，从而抑制其翻译。miRNA具有多种生物学功能，一个miRNA可同时负调控多个mRNA，而一个mRNA也被多个miRNA进行负调控。开发miRNA药物的主要难点在于增加其稳定性和递送系统的选择。该领域目前暂无上市药品，最快的处于临床II期研究。
5.saRNA（小激活RNA）
saRNA通过招募和激活RNA聚合酶II使mRNA表达增加。
▲saRNA作用机制 （图片来源：参考资料1）
MiNA Therapeutics公司获得靶向p21的saRNA专利。其产品MTL-CEBPA联合索拉非尼治疗肝癌的临床试验已进展到临床II期。值得一提的是，华人科学家李龙承教授于2016年创立中美瑞康公司，是全球第二个专注开发saRNA药物的制药公司。关于saRNA，制药巨头阿斯利康也下场。
6.Aptamer（适配体）
适配体是一小段经体外筛选得到的寡核苷酸序列，其以独特的空间结构与相应的配体进行高亲和力和强特异性的结合，与其他核酸药物通过碱基配对来发挥作用不同，适配体是类似于抗体，依靠自身的三维结构与配体结合。与抗体相比，Aptamers获得难度和成本更低、免疫原性更低、组织穿透性好、靶标更广泛。Aptamer领域中，Macugen已在美国获得批准，用于治疗年龄性黄斑变性。
目前，基因时代已经来临，新一代核酸药物必然会成为药物研发的主流方向！医麦客作为新锐的生物医药产业媒体，一直专注于新技术的突破并通过产业融合推动技术临床转化。NADD Forum 2021核酸药物开发论坛将于2021年5月7~8日在南京长江之舟华邑及逸衡酒店拉开帷幕！核酸药物作为超级药物将引领创新药进入新时代！谁是下一个时代骄子，我们在南京与您共同预见。
参考资料：
1.维渡纵横《核酸药物深度盘点》作者：郭佳
2.https://www.biospace.com/article/releases/nitto-strengthens-oligonucleotide-therapeutic-manufacturing-business/
