2023年3月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Pyxis Oncology宣布PYX-201的1期试验中首位受试者给药。PYX-201是一款从辉瑞公司获得许可的新型ADC候选产品（2021年通过授权交易纳入Pyxis oncology旗下），靶向纤维连接蛋白的外结构域B（EDB）。
Pyxis Oncology总裁兼首席执行官Lara S. Sullivan博士表示，本次首位患者给药是一项重大成就和重要里程碑，标志着Pyxis向临床阶段公司的转变。PYX-201有可能通过多管齐下的作用机制提供一种靶向多种肿瘤类型的新方法，可能使实体瘤患者受益。预计在2024年初看到这项研究的初步数据，包括生物标志物结果和潜在的临床活动早期迹象。
该1期试验是一项开放标签、多中心、剂量递增试验，旨在评估PYX-201的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效，并确定推荐剂量以供进一步研究。复发或难治性实体瘤患者，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰管腺癌、软组织肉瘤、肝细胞癌或肾癌，均有资格入组。
1 关于EDB与PYX-201
EDB是一种非内化抗原，是肿瘤细胞外基质的组成部分，该抗原在多种肿瘤组织血管壁和细胞外基质中过表达，同时在许多侵袭性实体瘤的血管中高度表达。非内化ADC药物可以不用进入癌症细胞内，而在胞外释放细胞毒药物，在局部微环境中发挥作用。该公司预计2024年初将获得该试验的初步数据。
与传统ADC不同，PYX-201通过三种不同的机制全面靶向肿瘤，而不依赖于细胞表面标志物表达。一旦PYX-201与肿瘤基质中的EDB蛋白结合，一种auristatin（MMAE类似物）衍生的有效载荷Aur0101就会被切割并扩散到相邻的肿瘤细胞膜和周围的肿瘤组织，包括成纤维细胞和肿瘤脉管系统；此外，PYX-201还可通过肿瘤微环境中的旁观者效应起作用；最后，PYX-201还通过促进树突状细胞成熟和诱导免疫原性细胞死亡来刺激抗肿瘤免疫原性活性，这可能为评估免疫肿瘤学产品（包括检查点抑制剂）的联合疗法提供依据。
2022年3月，辉瑞将PYX-201和PYX-203出售给Pyxis Oncology，也是其在ADC领域的新举动。
▲ PYX-201抗肿瘤策略（来源：公司官网）
一、非内化ADC靶点
在针对ADC研究的过去十年中，越来越多的研发转向具有细胞外有效载荷释放机制的非内化ADC，目的是改善与经典内化ADC相关的一些缺陷，例如它们对高度同源抗原表达的依赖将许多癌症类型排除在靶点选择之外，并且当癌症产生与内化过程相关的耐药性时，可能会出现相关问题。
靶抗原的多种特征对于决定ADC的成功与否很重要。例如靶抗原在靶癌细胞上高表达，而不在健康细胞上高表达，以确保治疗的特异性并避免脱靶毒性。抗体-抗原结合相互作用的性质决定了构建体是否发生内化。为了成功内化ADC，抗体必须诱导快速受体内化、内体运输和溶酶体加工。相反，对于非内化ADC，由于抗体结合后不需要以相当大的速率发生内化，因此排除了这些细胞内步骤。随着研发人员对非内化ADC的兴趣增加，人们发现更多内化抗体-抗原相互作用不良的案例。
例如，目前已经描述了靶向CD20、CD21、CD72、TAG72、CEACAM5和 NKA的非内化 ADC。尽管这种方法仍然需要特定细胞表面抗原的表达，但消除对内化和细胞外有效载荷释放的依赖可能会改善旁观者杀伤力和更深的肿瘤穿透力。努力还集中在靶向癌细胞表面表达的蛋白质以外的蛋白质，例如分泌蛋白Gal3BP、LRG1和MMP9。
因此，非内化ADC代表了一个新兴领域，可以通过内化ADC靶向更广泛的缺乏合适抗原表达的癌症进行治疗。
二、辉瑞ADC研发坎坷，押宝Seagen
作为ADC药物的领航者，辉瑞的研发之路可谓历经曲折。2000年5月，FDA批准辉瑞ADC药物Mylotarg上市，这也是全球首个上市的ADC药物，用于治疗首次复发的CD33阳性急性髓系白血病（AML）的60岁以上患者。但在上市后，因为严重的安全问题，2010年辉瑞宣布将Mylotarg退市。直到2017年9月Mylotarg再次获FDA批准上市，用于治疗新确诊的CD33阳性AML成人患者，及≥2岁复发/难治的CD33阳性AML患者。
近日，辉瑞决定以430亿美元收购Seagen，且预计将通过310亿美元的新长期债务，以及短期融资和现金结合的方式，为这笔交易提供资金。辉瑞表示收购交易完成后，到2030年Seagen可能会贡献100多亿美元的风险调整收入，且这笔收入在2030年以后可能会有显著增长。
作为抗体偶联药物技术的先驱，Seagen凭借其丰富的ADC管线和专利技术实力(近100项专利布局)，建立了不可忽视的行业优势，目前Seagen共有4款上市产品，去年总营收为20亿美元，同比增长25%，预计其在2023年将实现22亿美元的收入。辉瑞首席执行官Albert Bourla在电话会议上表示，此次交易中辉瑞买的不是一枚能生钱的蛋，而是一只下金蛋的鹅。对于辉瑞来说，此时押宝一个极富确定性的赛道，是权衡之后的战略选择。
辉瑞在2022年实现营收1000亿美元，也成为了首家千亿美元的制药公司，但仍然难掩其发展困局。如果去除新冠产品的市场销售，辉瑞2022的营收将被砍半，因此丰富研发管线和转型压力依然不容忽视。通过本次收购，辉瑞将稳固其在肿瘤领域的领导地位并大大增强自己的护城河。
结语
实际上，ADC之火从2022年烧至今日已达高潮。2022年6月，默沙东收购Seagen受挫，寻求国内科伦药业合作开发，并进行投资(潜在交易额近百亿美元)；2023年2月23日，乐普生物/康诺亚的中国首款CLDN18.2 ADC新药CMG901以潜在交易金额11.88亿美元总金额授权给阿斯利康，次日阿斯利康和第一三共联合开发的注射用德曲妥珠单抗（Enhertu）正式在中国获批上市，用于治疗乳腺癌患者。
辉瑞、阿斯利康、默沙东等全球知名巨头药企纷纷重金加码ADC，意图明确，ADC将是继PD-1(L1)后药物研发的新时代，让我们拭目以待。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/pyxis-oncology-announces-dosing-of-first-subject-in-phase-1-trial-of-pyx-201-a-novel-adc-for-solid-tumors/
2.https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/cs/d2cs00446a
声明及版权说明
声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自医麦客内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台，转载授权请在文章下方留言获取。
