基于沙粒病毒载体的癌症疫苗公布1期试验积极结果,针对HPV 16阳性癌症丨医麦猛爆料
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原创 基于沙粒病毒载体的癌症疫苗公布1期试验积极结果,针对HPV 16阳性癌症丨医麦猛爆料
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2021-6-8

 

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2021年6月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年6月7日,一家基于其专有沙粒病毒平台开发新型免疫治疗药物的公司HOOKIPA Pharma在2021年ASCO年会上,报告了其正在进行的HB-201治疗晚期人乳头瘤病毒16阳性 (HPV16+)癌症的1/2期研究在1期阶段的积极数据。

世界癌症负担中约5%是由HPV病毒造成的。99%的宫颈癌、高达60%的头颈癌、70%的阴道癌和88%的肛门癌都是由HPV病毒引发并且大多数都是由16型HPV引起的。

在某些情况下,HPV DNA会整合到染色体DNA中。当宿主细胞摄取这种 DNA 时,它们会表达 HPV E6和E7蛋白。这些蛋白质的表达会导致细胞周期控制的改变,从而使这些细胞易于癌变。

HB-201和HB-202是HOOKIPA开发的两款基于沙粒病毒载体的疫苗。每个单载体化合物都使用不同的沙粒病毒骨架:HB-201使用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV);HB-202使用皮钦德病毒(PICV)。二者表达的是相同的抗原,即源自HPV16的非致癌但高抗原性的E6/E7融合蛋白。

在临床前研究中,已观察到交替使用HB-201和HB-202可使免疫反应增加10倍,并且比单独使用任何一种化合物都能更好地控制疾病。

在该公司的口头报告(摘要 #2502)中提到,HB-201治疗HPV16+癌症患者的1期试验显示,T细胞的免疫应答突出,作为单一疗法,HB-201应用于那些接受标准治疗(包括检查点抑制剂)后有进展的过度预治疗患者时,可见初步疗效,并展现出良好的耐受性。该公司还公布了转化数据,表明 T 细胞反应与潜在临床疗效之间存在关系。

HB-200试验(NCT04180215)

2019年12月该公司启动了HB-201治疗HPV16+癌症患者的1/2期临床试验(NCT04180215)。在2020年10月,作为该试验中HB-202/HB-201顺序交替方案的一部分,受试患者首次注射了HB-202。

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该试验是一项针对HB-201单载体疗法和HB-201/ HB-202双载体疗法在HPV 16+确诊癌症患者中进行的1/2期跨国、多中心、开放标签的研究。试验包括两部分:第一阶段剂量递增期,和第二阶段剂量扩展期。

1期试验中单载体治疗组和双载体治疗组各包括两组受试患者,通过评估药物限制性毒性,HB-201单载体治疗组的I期结果将确定HB-201用于静脉内和肿瘤内治疗的安全推荐2期剂量。双载体治疗组将确定HB-202用于静脉内治疗的安全RP2D。

2期试验将包括多达6个治疗组,潜在组将探索以下治疗方法并评估其效用:HB-201 单载体治疗;HB-201&HB-202双载体疗法;HB-201单载体疗法联合PD-1抑制剂;HB-201和HB-202双载体和/或结合PD-1抑制剂。主要终点是患者产生进展后的客观缓解率和疾病控制率。

HOOKIPA首席执行官 Joern Aldag说:“我们目前处于治疗一组过度预处理的HPV16+癌症患者的剂量递增阶段,因此我们很高兴看到HB-201单一疗法治疗晚期头颈癌患者的缓解率,这达到了一般认为在早期治疗才能达到的水平。此外,最初的临床活检数据也验证了作用的机制,突出了我们的技术有潜力来解决各种未满足需求的癌症。随着 HPV16+癌症试验的继续,我们很高兴能分享更多数据,我们期待在2022年初启动3期注册研究。”

截至3月31日,38名转移性HPV16+肿瘤患者接受了HB-200治疗:14名患者每三周接受 HB-201 静脉注射,8名每三周接受交替静脉注射HB-201/HB-202,16名患者接受其他方案。

大多数患者(32)患有鳞状细胞头颈部肿瘤;其他肿瘤类型的患者包括 3 位宫颈癌患者、1 位阴道癌患者、1位肛门癌患者和1位阴茎癌患者。

该试验公布的数据主要包括:

初步疗效结果:

1期数据显示出有希望的治疗持续时间:在数据截止时,患者开始注射HB-201天数的中位数为127天,开始注射HB-201/HB-202天数的中位数为87天。与剂量水平1相比,HB-201剂量水平2可能导致治疗时间延长,而HB-201/HB-202的两种剂量水平试验尚在进行中。

93%(14/15)患者的目标病灶得到控制,其中53%(8/15 名患者)的目标病灶减少。14名患者中有2名在其他部位有病情进展,总体疾病控制率为80%(12/15 名患者)。此外,HB-201显示出73%(8/11名患者)的疾病控制率,有2位患者出现部分反应,6位患者病情稳定,其中4位病情稳定超过16周。HB-201/HB-202的初步数据显示疾病控制率为100%(4/4)。

迄今为止,HB-201单药治疗过度预治疗患者的数据已显示出18%的总体反应率和3.45个月的中位无进展生存期(PFS)。82%(31位)的患者病情在PD-1抑制剂方案中取得了进展。79%的患者基线向远处转移,难治性患者群体表现更为突出。

安全性结果:

38名可评估患者的1期数据表明,HB-200疗法在经过过度预处理的HPV16+癌症患者中具有良好的安全性,突显了其作为单一疗法和可能与PD-1抑制剂联合使用的潜力。53%的患者报告了与治疗相关的不良事件。没有严重的不良事件,没有剂量限制性毒性,也没有3级或更高级别的治疗相关不良事件。此外,没有因治疗相关的不良事件导致停药、剂量变化或中断。最常见的副作用是疲劳(32%)、发烧(26%)、恶心(18%)和高血压(16%)。

免疫原性结果:

初步数据显示,新型沙粒病毒疗法HB-200疗法具有高度免疫原性,可诱导活化肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞达到前所未有的水平,平均占T细胞池的6%,最高可达40%。

在基线时,所有患者的肿瘤特异性T细胞水平都几乎检测不到。在单次服用HB-201的两周内,所有患者都表现出肿瘤特异性 CD8+ T 细胞水平升高;所有患者的免疫应答水平都远远超过了量化标准的下限,很多都接近了量化标准的上限。

重要的是,这些结果基于直接ELISpot,无需T细胞的离体扩增,突出了HB-201治疗产生的T细胞应答的程度。(体外扩增通常用于放大反应,否则无法测量)。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家、医学博士 Alan L. Ho 说:“晚期HPV16+癌症患者的治疗选择有限,并且在使用PD-1抑制剂后没有既定的护理标准。通常缓解率会随着后续的治疗线而下降,因此看到主动免疫疗法(如HB-201单载体疗法)在大量预治疗的患者中产生客观缓解是令人鼓舞的。此外,由HB-201/HB-202诱导产生的高水平抗原特异性CD8+ T细胞,证明该药有潜力将免疫原性转化为临床疗效。”

HOOKIPA Pharama与沙粒病毒

沙粒病毒是一种天然存在的病毒家族,目前已知有30多种,几十年来一直被用作研究T细胞反应的临床前工具。

沙粒病毒作为抗原特异性免疫疗法的优势特征包括:

1,  可以通过直接靶向和激活树突细胞来诱导强烈的CD8+ T细胞反应(树突细胞是人体内最有效的抗原呈递细胞),可能达到以前其他免疫疗法无法达到的细胞反应水平;

2,  能够诱导针对疾病特异性靶抗原的强烈抗体反应;

3,  允许重复给药以增强免疫反应;

4,  无需佐剂即可刺激免疫系统;

5,  已在临床前研究和临床试验中观察到良好耐受性。

但在自然界中,由沙粒病毒引起的免疫反应仅针对沙粒病毒。而HOOKIPA Pharama的专有技术能通过重新设计沙粒病毒,使其能引起相同高水平的T细胞反应,量身定制(tailored)针对特定疾病的有效免疫应答,来靶向疾病进行治疗。

该公司的联合创始人Rolf Zinkernagel因其基于沙粒病毒研究CD8+ T细胞如何识别感染病毒的细胞的研究而获得1996年诺贝尔医学奖。

在这一研究方向的指引下,该公司建立了一种新型且高度差异化的专有递送平台,基于编程沙粒病毒,可直接在患者体内运输和传递具有病毒特异性或者肿瘤特异性的基因,以激发CD8+ T细胞的免疫反应。

该公司的产品管线包括两类技术,VaxWave®和TheraT®。VaxWave®是一种有复制缺陷的沙粒病毒,它能引起强烈的免疫反应,用于预防传染病;TheraT®是一种经复制减毒的沙粒病毒,它能产生更强大的免疫反应,更适合用于肿瘤治疗。

HOOKIPA 的管线产品包括三项正在进行的针对HPV16+和巨细胞病毒(CMV)的临床试验,以及前列腺癌、艾滋病毒和乙型肝炎的临床前研究。后两项与吉利德科学公司合作。

▲ HOOKIPA公司研发管线(图源:HOOKIPA官网)

参考资料:

1.https://www.biospace.com/article/releases/hookipa-phase-1-hb-200-data-show-unprecedented-t-cell-response-favorable-tolerability-and-preliminary-efficacy-as-monotherapy-for-advanced-hpv16-cancers/

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