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2021年8月4日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，mRNA疗法和疫苗的生物技术公司Moderna宣布，其首个进入临床的自身免疫病候选药物mRNA-6231在1期研究中完成首例患者给药，这也是Moderna的第一个皮下给药治疗方案。

mRNA-6231是一种脂质纳米颗粒 (LNP) 封装的基于mRNA的治疗剂，可编码与人血清白蛋白(HSA-IL2m)融合的白细胞介素-2（IL-2）突变蛋白，IL-2是一种多效性细胞因子，是调节性T细胞（Tregs）的关键生存因子。它通过促进Foxp3（Treg谱系转录因子）的表达和随后产生的免疫调节细胞因子来维持Tregs的抑制或扩增。这种偏向性免疫调节方式被认为在恢复免疫稳态方面起到中心作用。

该试验是一项开放标签的1期、首次人体剂量递增研究，旨在评估mRNA-6231皮下注射后的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。Moderna在Clinicaltrails.com网站上登记了这项实验，并计划入组112例健康志愿者。

“启动mRNA-6231的1期研究是一个重要的里程碑，” Moderna高级副总裁兼罕见病、自身免疫和心血管治疗领域负责人Ruchira Glaser博士说，“这是我们的第一个用于自身免疫病的mRNA候选物，标志着我们实现了mRNA帮助患者克服疾病的又一个重要步骤。”

mRNA开启免疫调节时代

IL-2靶向治疗是最早的癌症免疫疗法之一，它能够促进活化的免疫细胞、免疫记忆细胞和免疫耐受的产生。很快人们发现IL-2疗法具有双重效应，以高剂量使用时，它不仅能够促进效应T细胞的增殖，驱动抗癌活性；而低剂量的IL-2被证明是预防同种异体排斥反应和治疗自身免疫炎症的有效方法。

但所有的研究都绕不开治疗性IL-2的基本问题——较短的半衰期和安全剂量水平。另外，非特异性结合刺激产生抗体的趋势也可能会影响药物或天然IL-2的疗效。

mRNA在体内表达的特性使得IL-2可以在目标部位建立生产工厂，不仅延长了细胞因子的产生，有利于长期的活性，且降低了IL-2峰值的血清浓度，避免了高剂量带来的毒理作用。

此外，包含编码两个或多个不同蛋白质或长肽的mRNA可以实现广泛的免疫应答，有效避免对某些HLA分子的限制。除诱导足够的T细胞免疫外，核苷修饰的mRNA-LNP在诱导产生可持续的中和抗体方面取得显著的成效。

除了IL-2以外，mRNA在其他细胞因子介导的肿瘤免疫治疗上也有所体现：

IL-15 mRNA

IL-15与IL-2功能相关，同时通过IL-2Rβ和共同γ链(IL-2Rβγ)发出信号，激活T细胞和NK细胞。IL-2对Tregs的发育和稳态至关重要，并支持AICD控制自反应性T细胞，而IL-15延长了CD8记忆性T细胞的生存率。

IL-15的血清半衰期较短，接受静脉注射重组IL-15的癌症患者具有剂量限制毒性。为了避免全身暴露于IL-15，用编码IL-15-IL-15Rα融合结构的mRNA在体外转染用于移植CD8+T细胞。

BioNTech编码IL-15的mRNA候选产品BNT131正处于临床I期试验，用于实体瘤瘤内免疫治疗。该实验共入组264名实体瘤（黑色素瘤，皮肤鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌）患者，目前在评估BNT131单一疗法及BNT131联合cemiplimab治疗的安全性，药代动力学，药效学和抗肿瘤效果。

IL-12 mRNA

IL-12是TH1免疫的一种有效调节分子，在小鼠肿瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性。在人类中，IL-12全身给药时的潜在致命毒性有关。

一项研究用编码p35和p40亚基组成单链IL-12(scIL-12)的mRNA转染至T细胞。在同基因和异种移植小鼠模型中，瘤内注射表达scIL-12的T细胞，导致注射处和远处肿瘤病变相比有所改善，T细胞与4-1BBL mRNA共电导还将进一步提高抗肿瘤疗效。

▲IL-12作用途径（图片来源：Moderna官网）

2021年3月，Moderna和MedImmune LLC合作的IL-12 mRNA (MEDI1191)在ESMO国际靶向抗癌治疗大会上公布了临床1期的初步数据，显示了良好的耐受性。

共刺激配体和受体

共刺激配体和受体的相互作用为免疫系统提供炎症信号，可用于癌症免疫治疗。mRNA可以用来短暂地为细胞配备刺激受体（CD70, OX40L, CD80, CD86等），使强炎症信号能够短暂地激活。

细胞因子mRNA和caTLR4 mRNA、CaCD40 mRNA共转染可以增加IFNγ产生，诱导T细胞激活分子(CD25、4-1BB、OX40)的上调，提高了TILs对自体黑色素瘤细胞的细胞毒性。

mRNA公司以新的药物形式，或将为机制复杂、半衰期短的细胞因子疗法带来新的突破。相信随着多项相关临床试验的开展，更多新型的mRNA药物将逐渐走入大众的视线，为我们带来更好的免疫治疗效果。

参考资料：

1.https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-first-participant-dosed-phase-1-study-its-il-2

2.https://www.modernatx.com/pipeline

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