Mnemo完成7500欧元融资,进一步开发靶向表观遗传抗原的新型CAR-T
关注
推荐
圈子
问答
干货
直播
课程
原创 Mnemo完成7500欧元融资,进一步开发靶向表观遗传抗原的新型CAR-T
柚子皮
已完成87篇创作
2021-6-17
CAR-T不良反应盘点

​点击图片,立即报名

2021年6月17日/药融资新闻 DrugFunds News/--近日,Mnemo Therapeutics获得新一轮价值7500万欧元(9000万美元)的融资,以推动EnfiniT靶向新型CAR-T产品管线的开发。

EnfiniT是一套围绕新型表观遗传抗原(E-antigen)发现引擎构建的技术,在CAR-T产品的开发过程中,EnfiniT有助于免疫细胞更精准的识别肿瘤细胞、抑制癌细胞逃避免疫监测的相关基因表达,从而提升CAR-T细胞的记忆和持久性。该技术有望克服CAR-T细胞治疗所存在的耐药性和其他一些局限性。

本轮融资由Casdin Capital、Sofinnova Partners和一位未公开的投资者领投,Redmile、Emerson Collective和Alexandria Venture Investments参投。Mnemo预计在2024年初推动两款CAR-T技术候选产品进入临床试验阶段。

寻找新的靶标

CART细胞疗法是近年来发展非常迅速的一种新型细胞免疫治疗技术,它将抗原抗体的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤作用相结合,通过构建特异性嵌合抗原受体,经基因转导使T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体,从而特异性地识别靶抗原起到杀伤靶细胞的作用。

肿瘤细胞也不会坐以待毙,它们会尽可能的隐藏自己。以实体瘤为例,在找到鉴定其特异性的相关抗原作为靶标后,往往又会发现实体瘤中过度表达的靶标可以在其他地方以较低水平表达,这使得肿瘤细胞不易被发现,而健康组织也会一定程度的受到CAR-T的攻击。

Mnemo正在研究以表观遗传抗原为靶标来克服这种肿瘤细胞的免疫逃逸,表观遗传抗原是转座子(TEs)上的DNA序列表达后的结果,转座子是一类病毒源性的DNA片段,通常是在人类进化过程中嵌入到人类基因组的病毒遗传物质的残留,而健康细胞通常会控制这些曾经病毒残余的垃圾DNA的表达。研究发现在肿瘤细胞中抑制表观遗传因子会导致许多转座子产生特异性的RNA和蛋白质,这些蛋白质会吸引免疫细胞聚集到肿瘤附近。所以这一发现表明以表观遗传抗原为靶标可能也有助于免疫系统进化和适应新的感染挑战。

一项来自Nature上关于表观遗传因子的研究佐证了这一点:

2021年5月4日,麻省总医院的Bradley Bernstein和Robert T. Manguso的研究组在Nature上发表文章Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity,他们在小鼠肿瘤模型中进行了筛选,系统地鉴定出可增强免疫检查点疗法的表观遗传因子,并解析了其作用的机制。

Broad研究所博士后Gabriel Griffin表示:“出乎意料的是,一种能够抑制转座子的表观遗传调控因子也会影响邻近区域的如此多的免疫相关基因。我们的研究表明,表观遗传调控因子的缺失有两个独立而深远的影响,并且它们都有助于免疫系统监测和杀死癌细胞!”

在T细胞的疲劳和肿瘤的耐药性方面,Mnemo也有所研究。该公司的技术平台可以提高CAR-T细胞的记忆力和持久性,这是“能够在临床上看到疗效”所必需的能力。该平台的另一部分涉及抗原逃逸,即癌症停止CAR-T追捕的抗原的过程。

尽管CAR-T疗法目前前景广阔,在精准定位靶细胞方面不断突破,但在使用CAR-T疗法时,人们仍然需要面临许多挑战。小编整理了CAR-T疗法相关的不良反应和治疗局限性,未来CAR-T疗法将向这些方向不断突破:

细胞因子释放综合征

在大多数患者中,细胞因子释放综合征(CRS)是常见的副作用。CRS是由免疫治疗引起的内源性或输注的T细胞以及体内其他免疫细胞激活所产生的一种超生理反应。

CAR-T细胞治疗相关CRS在发生机制、临床表现上具有特殊性,为CRS制定分级标准有利于临床医生对这一不良事件进行更为有效的管控:

对症支持治疗,贯穿于各个级别CRS的处置。对于发热情况主要推荐物理降温配合非甾体药物退热治疗。对于低血压(收缩压<90mmHg)则需要快速补充生理盐水,若血压不恢复,给予胶体补液或白蛋白注射液静滴。低氧血症则是鼻导管吸氧或鼻导管吸氧等方式调整。

免疫细胞治疗相关神经毒性综合征

免疫细胞治疗相关神经毒性综合征(ICANS)也是接受CAR-T细胞疗法的患者中出现的一种副作用。神经毒性的证据包括内皮功能障碍,血管不稳定,毛细血管渗漏,血脑屏障破坏和弥散性血管内凝血。神经毒性的分级由ICE评分决定:

在治疗上,未合并CRS目前临床指南建议使用地塞米松和大剂量类固醇进行治疗,合并CRS的ICANS还需要附加托珠单抗和抗IL-6治疗。

脱靶效应

肿瘤表面的抗原可分为相关性抗原(TAA)和特异性抗原(TSA)两类。传统CAR-T细胞一般只能识别一种抗原。由于CAR-T细胞普遍识别的TAA抗原并非肿瘤细胞所独有,它们与非肿瘤组织靶抗原接触时便会引起所谓的“脱靶现象”。这种不良反应可以从轻微的单系别缺乏如B细胞再生障碍性贫血到严重的不良反应如死亡,影响范围包括胃肠道、血液系统、呼吸系统等。

避免脱靶效应的基础是靶向更具体的肿瘤抗原,优化CAR-T与癌细胞的相互作用(相对于非恶性细胞)、引入要求多种抗原或缺乏特定抗原的“逻辑门控CAR-T”。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS)是一种涵盖了多种严重免疫功能异常的症候群,特征性表现为巨噬细胞和淋巴细胞的活化,炎性细胞因子升高,淋巴细胞的组织浸润以及免疫介导的多器官功能衰竭。多见于CRS恢复期或伴发CRS过程中。

CAR-T治疗后HLH/MAS的临床处理意见目前主要包括小剂量依托泊苷治疗、尝试JAK-2抑制剂或γ-干扰素抗体等,如病情难以控制应及早进行血浆置换。

移植物抗宿主病

输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)是指血液制品中含有免疫能力的异体淋巴细胞(主要是T淋巴细胞),将其输入有严重免疫缺陷的受血者体内后,在受体内迁移、增殖,进而引起严重的输血不良反应。

目前最有效的预防方法是输血前r射线对血液制品进行辐照(r射线),使淋巴细胞丧失复制和分化能力,因此可预防它们在受血者体内植入或增殖。

靶标/肿瘤外毒性

非肿瘤靶向毒性,通常是因为靶点为共享靶点,在正常组织同样表达,会被CAR-T识别攻击,而引起的毒性。这一类毒副作用在CAR-T较为常见,其严重程度与靶点在正常组织的表达与作用关键程度相关。

肿瘤裂解综合征

CAR-T识别肿瘤细胞靶分子引起的毒性。大量肿瘤细胞的迅速破坏,随着其内容物突然释放到血液中,会导致代谢紊乱并影响器官功能。

除了这些以外CAR-T细胞相关的不良反应还包括过敏反应和感染,需要根据不同情况对症治疗。

参考来源:https://www.fiercebiotech.com/biotech/mnemo-therapeutics-banks-90m-to-tackle-barriers-car-t-therapy

申明:药融资所刊载内容版权归原创作者及权利人专属所有。文中出现的任何观点和信息仅供参考,不作为投资决策。如对上述项目感兴趣或有投融资消息披露、寻求采访报道,可以联系工作人员:13621634647(微信同号)。

2 打赏 下载